Ruud begon zijn betaalde voetbalcarrière bij FC Den Bosch in het seizoen 1993/1994. Op 17-jarige leeftijd maakte hij onder trainer Hans van der Pluijm zijn debuut in het betaald voetbal. Na vier seizoenen Den Bosch maakte de Geffenaar de overstap naar sc Heerenveen, waar Van Nistelrooij zich onder trainer Foppe de Haan verder ontplooide. Slechts één seizoen speelde hij bij de Friese club, waar hij in 31 wedstrijden op het hoogste niveau 13 keer scoorde.
Op zijn 22e verjaardag tekende Ruud in 1998 een contract bij PSV, voor (op dat moment) een recordbedrag tussen twee Nederlandse clubs. In zijn eerste seizoen bij PSV maakte Ruud meteen grote indruk op voetballend Nederland. Met 31 doelpunten werd hij meteen topscorer van Nederland en op 18 november 1998 maakte hij zijn debuut in het Nederlands Elftal.
Na drie seizoenen bij PSV, waarin hij twee keer landskampioen werd, de Johan Cruijff Schaal won, voor de tweede keer tot Nederlands Voetballer van het Jaar werd uitgeroepen en 62 doelpunten maakte, vertrok Van the Man naar Manchester United. Achtereenvolgens kwam de Geffenaar nog uit voor Real Madrid, Hamburger SV en Malaga CF. Van Nistelrooij speelde ruim 589 wedstrijden in zijn carrière en wist daarin 347 keer te scoren.
